Sedef hastalığı ve sklerozda monoklonal antikorlar. Multipl sklerozda monoklonal antikorlar

İçindekiler:

Sedef hastalığı ve sklerozda monoklonal antikorlar. Multipl sklerozda monoklonal antikorlar
Sedef hastalığı ve sklerozda monoklonal antikorlar. Multipl sklerozda monoklonal antikorlar
Anonim

Monoklonal antikorlar bir genetik mühendisliği harikasıdır. Birçok patolojiden kurtulmaya yardımcı olurlar. Monoklonal antikorlara dayalı müstahzarlar en son olarak kabul edilir. Şimdi bu unsurların ne olduğunu, ne gibi faydalar sağladığını bulalım.

monoklonal antikorlar
monoklonal antikorlar

Genel bilgiler

Monoklonal antikorların kullanımı daha yeni başladı. Birkaç on yıl boyunca bazı patolojilerden kurtulmak imkansızdı. Bunlar, özellikle onkolojik, otoimmün, bulaşıcı, kardiyovasküler hastalıkları içerir. Monoklonal antikorlarla tedavi, çeşitli kökenlerin enflamatuar reaksiyonları, idiyopatik pulmoner fibroz, hepatit B, romatoid artrit, AIDS ile gerçekleştirilir. Bu elementlerin yardımına başvurdukları rahatsızlıklar arasında sistemik lupus eritematozus, Alzheimer hastalığı, kas distrofisi ve alerjik reaksiyonlar da yer alır. Monoklonal antikorlar multipl skleroz, diyabet ve diğer patolojilerde etkilidir.

İlaç pazarında fonların yaygınlığı

Geçen yüzyılın doksanlı yılların ortalarından günümüze, monoklonal antikorlar içeren 30'dan fazla ilaç onaylanmıştır. İlk başta, fonların üretimi için teknolojilerin ve yöntemlerin güvenliği, güvenilirliği uzmanlar arasında bazı endişelere neden oldu. Şimdi birçok ilaç şirketi, monoklonal antikorları içerecek ilaçların oluşturulması üzerinde çalışıyor. Bir dizi araştırmacının incelemeleri, bu fonların etkinliğini ve güvenliğini doğrulamaktadır. Bu, bugün dünyada bu tür yaklaşık 300 ilacın geliştirilmekte olduğu gerçeğiyle doğrulanmaktadır.

Keşif geçmişi

İlk kez monoklonal antikorlar 19. yüzyılın sonunda incelenmeye başlandı. O zamandan beri, yüz yıldan fazla bir süre içinde bu unsurlar tıpta devrim yapmayı başardı. Uyuşturucuya maruz kalma olasılıkları hakkında uzmanların fikirlerini tamamen tersine çevirdiler.

Araştırmanın ilk aşaması

XIX'in sonlarında - XX yüzyılın başlarında, hayvan kaynaklı antikorlarla bağışıklama gerçekleştirildi. Araştırmacılar uzun zamandır insan vücudunda çalışan çeşitli mekanizmalarla ilgileniyorlar. Bunların en ilginçlerinden biri, çeşitli antikorlar oluşturma sürecidir. Bu elementlerin yabancı maddelere (antijenlere) göre benzersiz bir özelliği vardır. Araştırma bilim adamları, bu antikorların mekanizmasını tanımlamayı amaçladı.

Bu sorunu vurgulamanın ilk adımlarından biri, difteriden kurtulma yöntemlerinin keşfiydi. Bu soru, Berlin'deki Enfeksiyöz Patolojiler Enstitüsü'nden bir grup bilim adamı tarafından işgal edildi. XIX yüzyılın sonunda difteri olduğu belirtilmelidir. ölümcül olarak kabul edilir. Emil Bering (immünolog-bakteriyolog), difteri bakterileri tarafından salınan toksini nötralize ederek doğal bir savunma reaksiyonu ortaya çıkarsa, bu patolojinin tedavisinin başarılı olabileceğini öne sürdü. Japon bilim adamı Kitasato ile birlikte Behring, aşılanmış hayvanlardan alınan antitoksinin (serum) aşılanmamış hayvanları korumak için uygulanabileceğini buldu.

1894'te Almanya'da yaklaşık 50.000 çocuğun hayatını kaybettiği bir difteri salgını sırasında ilk 25.000 doz antitoksin yapıldı. Behring, peynir altı suyunun gelişimi için 1901'de Nobel Ödülü'ne layık görüldü. Ancak o zamanlar antitoksinin etkinliği oldukça düşüktü. Bunun nedeni, antikor üretiminin bir kişinin değil, bir hayvanın vücudu tarafından gerçekleştirilmesiydi. Sonuç olarak, sadece pasif bağışıklık geliştirildi. Ek olarak, enfeksiyondan hemen sonra antitoksinin verilmesi gerekliydi, aksi takdirde tavsiye edilmezdi ve hiçbir etkisi yoktu.

İnsanlarda antiserum tedavisi Jules Héricour ve Charles Richet tarafından da kullanılmıştır. Hayvanları sarkom dokusu ile aşılayarak, kanserden muzdarip insanların vücuduna serum enjekte ettiler. Yirminci yüzyılın otuzlu yaşlarının ortalarında. pasif bağışıklık oluşumu için araçların pratik tanıtımı sona erdi. Bunun nedeni, geniş bir aktivite yelpazesine sahip antibiyotiklerin keşfiydi.

monoklonal antikor uygulaması
monoklonal antikor uygulaması

MAT yapısının şifresini çözme

Geçen yüzyılın otuzlu yaşlarında özel santrifüjler ortaya çıkmaya başladı. Bu agregalar sayesinde antikorların boyut ve elektrik yüküne göre ayrılması sağlandı. Ancak, sonraki deşifre çok zordu. Bu, protein moleküllerinin boyutlarını yirmi kat aşan büyük boyuttaki antikorlarla açıklandı. İkincisinin yapıları o zamana kadar çoktan çözülmüştü.

1962 yılına gelindiğinde, Rodney Porter, çeşitli bilim adamları tarafından yürütülen çok sayıda araştırmaya dayanarak, antikorların temel yapısını tanımlamıştı. Ağır ve hafif zincirden oluştuğu biliniyordu. Daha sonra 1.3 bin amino asit dizisi belirlendi. Bunlar, miyelom (kanser) hücreleri tarafından üretilen antikorun protein zincirinin bir parçasıydı. O zaman, bu amino asit dizisinin maksimum kod çözmesiydi. 1972'de bu çalışmalar için Nobel Ödülü, bu çalışmanın yapıldığı bilim adamı Porter ve Edelman'a verildi. Araştırma sonuçlarına göre antikorun formunun Y harfi şeklinde sunulduğu belirlendi. Alt kısmı ağır zincirdir. Farklı antikorlar için sabit bir yapıya sahiptir. Elemanın üst kısmı hafif zincirlerdir. İkincisi nedeniyle, antijen ve antikor bağlanır ve ayrıca sonraki nötralizasyonları.

multipl sklerozda monoklonal antikorlar
multipl sklerozda monoklonal antikorlar

Birincil sentez teknolojisinin geliştirilmesi

Geçen yüzyılın yetmişli yıllarına gelindiğinde, insanlarda antikorların oluşum ve üretim mekanizmasının bir dizi önemli yönü zaten biliniyordu. Böylece B-lenfositlerin sürece dahil olduğunu ortaya çıkarmak mümkün oldu. Ayrıca, her biri yalnızca bir antikor geliştirebilir. B-lenfositler, reduplikasyon ile karakterize edilir. Bundan dolayı, yapı olarak özdeş, yani bir hücreden türetilen monoklonal antikorlar üretirler. Aynı oranda ancak laboratuvar koşullarında element üretimi, 1975 yılında Koehler ve Milstein tarafından sağlandı. O zamana kadar, miyelom hücrelerinin kendilerine benzer yapıları hızla üretme yetenekleri araştırılmıştı. Aynı zamanda, antikor üreten elementleri hayvanların vücudundan izole etmek de mümkün oldu.

Koehler ve Milstein'ın teknolojisinde birkaç aşama vardı. Deney hayvanı olarak bir fare alındı. İlk başta, antijene karşı bağışıklık geliştirdi. Bundan sonra, antikor üreten hücreler fare dalağından izole edildi. Özel bir teknoloji kullanılarak miyelom elemanları ile birleştirildiler. Sonuç bir hibridomdu. Hücreleri çok sayıda ve bilinen bir antijene yönelik sürekli olarak sentezlenen antikorlar. Bu teknik devrim niteliğinde oldu. Onun sayesinde, şaşırtıcı bir şekilde belirli bir yapıya karşılık gelen antikorlar elde etmek mümkün oldu. Daha sonra bu teknoloji geliştirildi.

1984'te Milstein, Köhler ve Jerne (Danimarka'dan bir immünolog) çalışmaları ve teşhis araştırmalarında ve ilaç geliştirmede kullanılabilecek antikorların üretimine katılımlarından dolayı Nobel Ödülü'nü aldı. Zamanla, diğer teknolojiler geliştirilmiştir. DNA rekombinasyonu, hücre klonlaması ve genetik mühendisliğindeki diğer ilerlemeler için yöntemlerin geliştirilmesi yoluyla antikor sentezi sürecini iyileştirmeyi mümkün kıldılar.

insanlaştırılmış monoklonal antikorlar
insanlaştırılmış monoklonal antikorlar

Monoklonal Antikor Uygulamaları

Hayvan hücrelerinden yapay olarak sentezlenen elementlerin tanıtılmasına yönelik ilk girişimler zorluklarla doluydu. 1979 yılında Stashenko ve Nadler tarafından yürütülen çalışmalardan bahsediyoruz. Fare hücrelerinden sentezlenen monoklonal antikorları tanıttılar. Elementler, kanserli yapıların yüzeyinde üretilen antijenlere karşı yönlendirildi. Ancak işlem sırasında, fare monoklonal antikorlarının tümör fragmanları ile küçük bir oranda ilişkili olduğu bulundu. Vücut onları yabancı olarak algılar. 1986'da yeni bir ilaç ortaya çıktı. İçerdiği monoklonal antikorlar, böbrek nakli reddinin giderilmesine katkıda bulunmuştur. Bu araca "Ortoklon OKTZ" adı verildi. Seçici bir bağışıklık bastırıcı etkiye sahipti. İlaç, miyelom ve B-lenfositlerin füzyonu ile elde edilen murin hibridomları tarafından sentezlenen hayvansal kökenliydi. Bununla birlikte, ilaç piyasaya girdikten kısa bir süre sonra, monoklonal antikorlarla uzun süreli tedavinin zamanla etkinliğini kaybettiği ortaya çıktı. Bunun nedeni, hayvan proteinlerinin insanlar için immünojenik olmasıdır. Başka bir deyişle, vücut tarafından yabancı olarak algılanırlar. Bu nedenle, fare antikorları enjekte edilen hastalarda, insan doğasının anti-fare elementleri (HAMA) oluşmaya başlar. Nötralize edici bir etkiye sahiptirler.

Kimerik yapılar oluşturma

Geçen yüzyılın 90'lı yıllarının başından beri, monoklonal antikorların üretimi için yeni bir yöntem kullanılmıştır. Moleküler biyolojik teknolojilere ve DNA rekombinasyonuna dayalı olarak kimerik yapılar oluşturuldu. Onlarda, genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak bir fare molekülünün bir parçası, insan kaynaklı bir alanla değiştirildi. Kalan parça bir hayvan olarak kaldı. Protein sekansının %75 oranında insan kaynaklı yapılardan oluşması nedeniyle, hümanize monoklonal antikorlar enjekte edilen hastalarda önemli ölçüde daha az HAMA ortaya çıktı. Ardından, kanser için reçete edilen Rituxan ve Mabthera gibi ilaçlar, Crohn hastalığı için Remicade, akut böbrek nakli reddini önlemek için Simulect, akut kalp krizi ve anjinin önlenmesi için Reopro gibi ilaçlar piyasaya sürüldü. Bu ilaçların tümü kimerik monoklonal antikorlar içeriyordu.

Sedef, mide ve meme kanseri için ilaçlar bir süre sonra üretilmeye başlandı. Kimerik yapıların gelişmesinden sonra, hayvansal elementlerin yardımına başvurma ihtiyacı önemli ölçüde azaldı. Bununla birlikte, bazı durumlarda, fare antikorları içeren ilaçlar oldukça haklı olarak reçete edilir.

Bugün, hayvan yapıları içeren tıbbi olarak onaylanmış üç ürün var. Bunlar, özellikle, zaten iyi bilinen "Orthoclon OKTZ" ilacının yanı sıra "Bexar" ve "Zevalin" fonlarını içerir. Son ikisi radyoetiketli fare antikorlarıdır. İşlevleri, radyoizotopları lenfoma yapılarına taşımaktır. Radyoaktif bir etiketin varlığı, bu monoklonal antikorların küçük miktarlarda kullanılmasını mümkün kılar. Bu bağlamda, hayvan dizilerinden kaynaklanan immünojenisite bu durumda çok önemli değildir. Diğer şeylerin yanı sıra, ilaçlarda yalnızca fare antikorlarının bulunması onları biraz daha etkili kılar. Bu, kimerik yapıların sadece hedef elementlere değil, aynı zamanda normal hücrelere de bağlanabilmesi ve onlara zarar vermesi ile açıklanmaktadır. Sıçan-fare yapılarına dayalı başka bir ilaç bugün onaylandı. Adı "Remmovab". Malign asit için bir ilaç reçete edilir.

monoklonal antikor tedavisi
monoklonal antikor tedavisi

Yeni ilaçlar

90'ların sonunda, genetik mühendisliği yöntemlerinin yardımıyla araştırmacılar, yapay olarak sentezlenen antikorlardaki hayvan amino asit dizilerinin hacmini en aza indirmeyi başardılar. Sonuç olarak, insanlarda NAMA oluşumuna daha az oranda neden olan yeni yapılar elde edildi. O zamandan beri, ilaç pazarında birçok yeni ürün ortaya çıktı. Bunlar özellikle Zenapax (böbrek nakli reddini önlemek için önerilir), Herceptin (meme bezleri ve mide kanseri için reçete edilir), Xolair (alerjik mevsimsel rinit ve atopik bronşiyal astım için) gibi ilaçları içerir. Yeni monoklonal antikorlar kullanırlar. Sedef hastalığı için ilaçlar, araştırmacıların bir başka yeni gelişimi haline geldi. Özellikle Raptiva gibi bir ilaç piyasaya sürüldü.

Son on yılın gelişmeleri

2000'lerde genetik mühendisliği teknikleri daha da geliştirildi. Bu sayede insan monoklonal antikorları elde etmek mümkün oldu. Sedef hastalığı, kanserli patolojiler, atopik bronşiyal astım ve diğer hastalıklar ile yeni nesil ilaçlar reçete edilmeye başlandı. Bugün, bu tür araçlar çoğunlukla transgenik hayvan teknolojisi kullanılarak geliştirilmektedir. Bu durumda, yabancı DNA parçalarıyla yetiştirilen farelerden bahsediyoruz. Ayrıca bakteriyofaj virüsleri kullanılarak geliştirme gerçekleştirilir.

Şiddetli hastalıklar

Monoklonal antikorların insanlık için önemini abartmak zordur. Sedef hastalığı için hazırlıklar tıpta gerçek bir ilerleme haline geldi. Bugün, bu patolojiyi ortadan kaldırmayı amaçlayan birçok ilaç var. Şu anda sedef hastalığı, aşağıdaki ilaçlar kullanılarak monoklonal antikorlarla tedavi edilmektedir:

  • Daclizumab ve Basiliximab. Bu ilaçların etkisi CD25 molekülüne yöneliktir.
  • h3D1 ve h1F1 anlamına gelir. Hümanize antikorlar içerirler. Eylemleri CD86 ve CD80 moleküllerine yöneliktir. Klinik denemeler sırasında, bu ilaçların yüksek etkinliği ve oldukça iyi tolere edilebilirliği kaydedildi.
  • "Efalizumab". Bu monoklonal antikor, CD11a molekülüne yöneliktir.
  • "Alefacept" çözünür bir proteindir. Yapısı, etkileşimi lenfositi aktive eden bir sinyal üreten iki molekül içerir.
  • "Klenoliximab". Bu çözüm CD4'e yöneliktir. Sadece sedef hastalığı için değil, diyabet için de reçete edilir.
  • "Epratuzumab". İlaç B-lenfositlerle savaşır.
  • "Anakinra" yapay olarak oluşturulmuş bir interlökin reseptör antagonistidir. Vücuda girdiğinde IL-1'e bağlanır ve reseptörüne bağlanmasını engeller. Bu da inflamatuar yanıtı az altır.
  • monoklonal antikor ilacı
    monoklonal antikor ilacı

Günümüzde bir başka yaygın hastalık da multipl sklerozdur. Bu, orta ve genç yaşta ortaya çıkan kronik bir otoimmün patolojidir - 15 ila 40 yaş arası. Multipl sklerozdaki bazı monoklonal antikorlar neredeyse kazara reçete edilmeye başlandı. Örneğin, çare "Alemtuzumab". Bu ilaç, T hücreli lenfoma ve kronik lenfositik lösemili hastalar için önerilir. Zamanla doktorlar bu monoklonal antikorun multipl sklerozlu hastalar üzerindeki olumlu etkisini fark etmeye başladılar. Aracın etkinliği daha sonra 2008'de sona eren çalışmalarla doğrulandı. Bununla birlikte, ilacın bir takım ciddi yan etkileri vardır. Özellikle, çoğu durumda tiroid disfonksiyonu ile ilişkili alerjik reaksiyonlar, enfeksiyöz komplikasyonlar, otoimmün patolojilerden bahsediyoruz. Bu nedenle, bir dizi uzmana göre, "Alemtuzumab" ilacı, yalnızca standart önlemlerle yardım edilmeyen hastalar için alternatif bir ilaç olarak kullanılabilir. Çok nadir durumlarda, temel olarak atanır.

Umut vadeden araştırma alanları

Bilim adamları-geliştiriciler kendilerine acil bir görev belirlediler - bir tür sorbent olan immünomanyetik bir filtre oluşturmak. Ferromanyetik mikro yapılara bağlanan ve bir manyetik alan içinde yer alan monoklonal antikorlar, örneğin bir tümör veya kemik iliğinden yüksek özgüllüğe sahip hücreleri çıkarma yeteneğine sahiptir. Bundan sonra, filtre ayrılır ve sadece çıkarılan parçalar bırakılır. Bu yöntem ile kötü huylu hücreleri bağlayıp yok etmek ve kemik iliğinden sağlıklı hücreler elde etmek mümkündür. Hematopoetik bozukluklar durumunda, aynı hastanın vücuduna verilirler.

Mevcut Sorunlar

Rusya'da, monoklonal antikorlara dayalı yaklaşık on ilaç şu anda geliştirilme aşamasındadır. Bununla birlikte, bugün bilim adamları birçok önemli görevle karşı karşıyadır. Bunlardan biri, ilaç immünojenisitesi sorununu çözmektir. Birçok preparasyon, insan antikorlarını içerir. İmmünojenisiteyi kesinlikle az altırlar, ancak tamamen ortadan kaldırmazlar. Bunun nedeni, insan savunma sisteminin herhangi bir terapötik antikora karşı antikor üretebilmesidir.

Başka bir sorun, MAT moleküllerinin oldukça büyük boyutudur. Bu bakımdan hücrelere veya dokulara derinlemesine nüfuz edemezler. İlaçlar oral uygulama için tasarlanmamıştır. Bunun nedeni, istenen etkiyi elde etmek için monoklonal antikor konsantrasyonunun hedef sayısını birkaç bin kat aşması gerektiğidir. Bu nedenle, bugün bilim adamları, MAT ve küçük moleküler ilaçların tüm faydalı özelliklerini birleştirecek ilaçların geliştirilmesiyle ilgilenmektedir.

sedef hastalığı için monoklonal antikorlar
sedef hastalığı için monoklonal antikorlar

Önemli keşifler

MAT'a dayalı ilaç oluşturma alanındaki en son gelişmelerden biri, özel yakınlıkların oluşmasıdır. Antikor özelliklerine sahiptirler, ancak nispeten küçük bir moleküler ağırlığa sahiptirler. Bu onların dokulara daha derin nüfuz etmelerini sağlar.

Diğer bir gelişme de nano cisimler. Bu araçlar son derece kararlıdır. Bu, hem yerel hem de dahili olarak kullanılmalarını sağlar.

Bir başka ultra modern yön, alan antikorlarının geliştirilmesidir. İnsan yapılarının hafif ve ağır zincirinin farklı bölümlerine karşılık gelmeli ve normalden on kat daha küçük olmalıdırlar. Bu tür monoklonal antikorlar, inhalasyon ve oral yolla kullanılabilir.

Sonuç

Monoklonal antikorların kullanımının önündeki önemli bir engel, üretim sürecinin yüksek maliyeti ve süresi olarak kabul edilir. Yine de bilim adamları, ilaçların daha hızlı ve uygun fiyata üretilmesini sağlayacak yeni teknolojilerin yaratılması üzerinde çalışmayı bırakmıyorlar. Genel olarak uzmanlar, yakın gelecekte monoklonal antikorlarla tedavi edilebilecek patolojilerin önemli ölçüde genişleyeceğini söylüyor.

Önerilen: